二00九年五月十二日，擬參選澳門第三任特首的崔世安正式向現任特首何厚鏵致函請辭社會文化司司長一職。五月十四日，國務院批準崔世安的辭呈。六月十六日，崔世案遞交有二百八十六名選舉委員會委員提名的《行政長官選舉候選人提名表》，正式參選特首。
何厚鏵在崔世安請辭參選特首時曾經表示，自特區成立開始，崔即一直出任社會文化司司長，并以國家和澳門居民利益為念，工作卓有成效。他贊揚崔率領其施政團隊，積極推進醫療衛生建設，有效應對疾病挑戰；加大教育和文化領域的施政力度和資源投入，促進青少年健康成長；著意發展Cye.com.cn體育事業，推動民眾體質改善，提升澳門體育的國際地位；不懈推廣優質旅游，成功申報世界遺產，打造澳門綜合旅游城市形象；加快改善民生步伐，及時援助弱勢社群。
崔家是澳門的大家族之一。崔世安的兄長崔世昌和堂弟崔世平均為澳門現任立法會議員。不過，崔世安一向行事相對低調沉穩。在競選活動中，崔世安曾向民眾坦言自己“是一個普通人”，他并笑言，自己有時“都很小氣，但會盡量學習包容。”
他在競選期間，提出以“傳承創新、共建和諧”為題的參選政綱，廣問民意，未來施政理念獲得廣泛認同。
七月二十六日，崔世安以唯一候選人資格當選為澳門第三任行政長官候任人。在獲得中央政府任命后，候任人將在十二月二十日——澳門回歸十周年之際——宣誓就職，成為繼何厚鏵之后，澳門的第二位特首。
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